Năm 2002, Zuckerberg đăng ký bỏ phiếu tại Westchester County, New York, nơi anh lớn lên, nhưng anh không có quyền bỏ phiếu cho đến tháng 11 năm 2008. Elma Rosas, Tổng biên tập của Cử tri Quận Santa Clara, nói với Bloomberg rằng Zuckerberg đã bỏ phiếu ít nhất hai trong ba cuộc bầu cử Tổng thống Hoa Kỳ gần đây, là các lần trong các năm 2008 và năm 2012.[41][42]

Zuckerberg chưa bao giờ tiết lộ quan điểm chính trị của mình: một số cho rằng anh là một người bảo thủ,[43][44] trong khi những người khác coi anh là người cấp tiến.[45]

Vào ngày 13 tháng 2 năm 2013, Zuckerberg đã tổ chức sự kiện gây quỹ đầu tiên của mình cho Thống đốc bang New Jersey Chris Christie. Sự quan tâm đặc biệt của Zuckerberg vào dịp này là cải cách giáo dục, và công việc cải cách giáo dục của Christie tập trung vào các tổ chức giáo dục và mở rộng các trường công.[46][47] Cuối năm đó, Zuckerberg cũng tổ chức một cuộc vận động gây quỹ cho thị trưởng Newark Cory Booker, người đang chạy đua trong cuộc bầu cử Thượng viện Thượng viện New Jersey năm 2013.[48]

Vào ngày 11 tháng 4 năm 2013, Zuckerberg đã dẫn đầu 501 nhóm vận động hành lang gọi là FWD.us. Những người sáng lập và đóng góp cho nhóm chủ yếu là các doanh nhân và các nhà đầu tư của Thung lũng Silicon, với người đứng đầu chủ tịch là Joe Green, một người bạn thân của Zuckerberg.[49][50][51][52] Mục tiêu của nhóm bao gồm cải cách nhập cư, cải thiện tình trạng giáo dục ở Hoa Kỳ và tạo ra những đột phá về công nghệ mang lại lợi ích cho công chúng,[53][54] tuy nhiên nhóm cũng bị chỉ trích vì tài trợ cho các quảng cáo ủng hộ nhiều loại dầu các sáng kiến phát triển khí đốt, bao gồm khoan trong Khu bảo tồn Động vật Hoang dã Quốc gia Bắc cực và đường ống dẫn Keystone XL.[55]

Cũng trong năm này, nhiều nhóm tự do và tiến bộ như The League of Conservation Voters, MoveOn.org, Câu lạc bộ Sierra, Dân chủ cho Mỹ, CREDO, Daily Kos, 350.org và Presente và Progressive United đồng ý hoặc hạ quảng cáo trên Facebook của họ xuống và ngừng mua hoặc không mua quảng cáo trên Facebook trong ít nhất hai tuần, để phản đối quảng cáo của Zuckerberg do FWD.us tài trợ nhằm hỗ trợ khoan dầu và đường ống dẫn Keystone XL, và chống lại Obamacare và các thượng nghị sĩ Hoa Kỳ thuộc đảng Cộng hòa, những người đã cải cách nhập cư.[56] Để đáp trả lại những tuyên bố cho rằng tổ chức FWD.us "chỉ là một tổ chức công nghệ muốn thuê thêm nhân công", nhà doanh nghiệp trẻ tuổi Zuckerbreg trả lời: "Vấn đề lớn hơn chúng tôi đang cố gắng giải quyết là đảm bảo 11 triệu người không có giấy tờ sống ở đất nước này ngay bây giờ và những người tương tự trong tương lai được đối xử công bằng”.

Zuckerberg đã đưa ra một tuyên bố trên tường Facebook của mình vào ngày 9 tháng 12 năm 2015, trong đó nói rằng anh muốn "thêm tiếng nói của tôi để hỗ trợ người Hồi giáo trong cộng đồng và trên toàn thế giới" để phản ứng lại hậu quả của các cuộc tấn công Paris vào tháng 11 năm 2015 và San Francisco trong năm 2015.[57][58][59][60] Tuyên bố cũng cho biết, người Hồi giáo "luôn được hoan nghênh" trên Facebook và quan điểm của anh là kết quả của việc "như một người Do Thái, cha mẹ tôi đã dạy tôi rằng chúng ta phải đứng lên chống lại các cuộc tấn công vào tất cả các cộng đồng." [61][62]

Vào tháng 1 năm 2017, Zuckerberg chỉ trích sắc lệnh của Tổng thống Donald Trump nhằm hạn chế người nhập cư và tị nạn từ một số nước Hồi giáo.[63]